2-[[2-เอโต็กซี่-4- ((4-ไฮดรอ็กซี่-1-ไพเปอริดีนิล) ฟีนีล]อะมิโน]-5,11-ไดฮิโดร-5,11-ไดเมธีล-6H-ไพริมิโด[4,5-b][1,4]เบนโซเดียเซปิน-6-

คําอธิบายสินค้า:

ชื่อผลิตภัณฑ์: 2-[[2-Ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl]amino]-5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido[4,5-b][1,4]เบนโซเดียเซปิน-6-one CAS NO:1234480-50-2

คําแปลว่า:

XMD 8-92 (ฐานอิสระ)

6H-Pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one,2-[[2-ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl)phenyl]amino]-5,11-dihydro-5,11-dimethyl-;

คุณสมบัติทางเคมีและทางกายภาพ:

ลักษณะภายนอก: ขาวถึงผงขาว

การทดสอบ: ≥98.0%

ความหนาแน่น1.3 g/cm3

จุดต้ม:741.8 °C ที่ 760 mmHg

จุดจุดเด่น402.4°C

ภายในกระจก

XMD8-92 แสดงความใกล้ชิดมากที่สุดกับ BMK1 ด้วยค่าคงที่การแยก (Kd) ที่วัดได้ 80 nM ขณะที่ DCAMKL2, TNK1 และ PLK4 แสดง Kd ละ 190, 890 และ 600 nM ตามลําดับXMD8-92 ได้ถูกพรอฟิลต่อกับคีนาซทั้งหมดที่สามารถตรวจสอบได้ในเซลล์ HeLa ลิเซต โดยใช้วิธี KiNativ และพบว่ามีความคัดเลือกต่อ BMK1 ประมาณ 10 เท่า ด้วย IC50 1.5 μM กว่าเป้าหมายที่ไม่แข็งแรงที่สุดคือ TNK1 (IC50=10 μM) และ ACK1 (aka TNK2, IC50=18 μM) เป้าหมายที่ไม่แข็งแรงอื่น ๆ ได้แก่ โดเมนคีเนซ 2 ของ RSK1 และ RSK2, PIK4A และ PIK4B และ FAKMEK5 ไม่ถูกยับยั้งโดย XMD8-92 ในระยะสูงถึง 50 μM [1]. XMD8-92 แสดงการคัดเลือกสูงต่อ BMK1 ในการทดสอบการผูกพันที่ ATP ในสถานที่การแข่งขันใน vitro ต่อ 402 kinases และในวิธี KiNativ ต่อ kinases ทั้งหมดที่สามารถตรวจสอบได้ใน HeLa cell lysatesXMD8-92 ป้องกันการเปิดตัวของ BMK1 ที่ถูกผลักดันโดย EGF ด้วย IC50 240 nM และ, ด้วยปริมาณปริมาณสูงถึง 5 μM, XMD8-92 ไม่มีผลต่อการก่อสร้าง ERK1/2 โดย EGF [2]

ในชีวิต

XMD8-92 สะกดการเจริญเติบโตของเนื้องอกใน vivo ได้อย่างมีนัยสําคัญถึง 95%. การผลิตยาของ XMD8-92 ถูกประเมินในหนู Sprague-Dawley ที่ได้รับยาในหลอดเลือดดําหรือทางปากครั้งเดียว. XMD8-92 พบว่ามี 2.อายุครึ่งชีวิต 0 ชั่วโมง 26 mL/min/kg. XMD8-92 มีการกระจายทางเนื้อเยื่อที่ปานกลาง โดยมีปริมาณการกระจายที่คํานวณเป็น 3. 4 ลิตร/ กิโลกรัมหลังจากรับประทานครั้งเดียว 2 mg/kgภายใน 30 นาที จะพบปริมาณความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุดประมาณ 500 nM โดยเหลือ 34 nM ภายใน 8 ชั่วโมงคอนเซ็นทรัลในพลาสมาสูงของยา (ประมาณ 10 μM หลังจากการทาน IP 50 mg/kg) อยู่ตลอด 14 วัน. XMD8-92 ดูเหมือนจะทนทานได้ดีและหนูดูสุขภาพดี โดยไม่มีสัญญาณของการทุกข์. ไม่มีความไม่มั่นคงของหลอดเลือดที่สังเกตในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย XMD8-92 [1]การรักษาด้วย XMD8-92 ในหนูที่มีความคุ้มกันและมีอาการขาดภูมิคุ้มกัน ได้ยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกปอดและเนื้องอกศรีษะ, ตามลําดับ 95% This remarkable anti-tumor effect of XMD8-92 in lung and cervical xenograft tumor models is due to XMD8-92’s capacity to inhibit tumor cell proliferation through the PML suppression-inducted p21 checkpoint proteinนอกจากนี้ การ knockout (KO) ของ BMK1 ในหนูจะนําไปสู่การกําจัดโปรตีน BMK1 อย่างสมบูรณ์แบบและไม่กลับคืนได้ขณะที่การรักษาด้วย XMD8-92 ในหนูเพียงยับยั้งกิจกรรมของ BMK1, ซึ่งเป็นสิ่งที่กลับคืนมาได้. อันดับสอง, ความไม่เสถียรของหลอดเลือดที่สังเกตในหนู BMK1 KO อาจเป็นเพราะขาดแหล่ง C-terminal nonkinase ของ BMK1,ซึ่งยังมีอยู่ระหว่างการรักษาสัตว์ XMD8-92 [1].

การทดสอบคินาเซ

การทําโปรไฟล KiNativ ของ XMD8-92 ได้ดําเนินการด้วย ATP และ ADP acylphosphate-desthiobiotin ด้วยการปรับปรุงดังต่อไปนี้สารลิสเซล HeLa (โปรตีนทั้งหมด 5 mg/mL) อยู่ในอาการปักในตัวของ XMD8-92 ที่ 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0.8 μM และ 0 μM เป็นเวลา 15 นาทีก่อนการเพิ่มซอนด์ ATP หรือ ADP acylphosphate (ปริมาณปริมาณซอนด์สุดท้าย 5 μM) ทุกปฏิกิริยาจะถูกดําเนินการสองครั้งการปฏิกิริยาของซองด์ดําเนินการเป็นเวลา 10 นาที และปฏิกิริยาถูกหยุดโดยการเพิ่มยูเรียและแปรรูปเพื่อการวิเคราะห์ MS. Samples are analyzed by LC-MS/MS on a linear ion trap mass spectrometer using a time segmented “target list” designed to collect MS/MS spectra from all kinase peptide-probe conjugates that can be detected in HeLa cell lysatesรายการเป้าหมายนี้ถูกผลิตและรับรองโดยการวิเคราะห์อย่างครบถ้วนก่อนของ HeLa lysatesยอดยอนชิ้นส่วนที่ลักษณะสูงสุดถึงสี่ชิ้นสําหรับแต่ละคีนาซี พีปติด-สัญลักษณ์สัญลักษณ์สัญลักษณ์สัญลักษณ์สําหรับแต่ละคีนาซี, และการเปรียบเทียบของสารยับยั้งที่ได้รับการรักษากับลิสาตควบคุม (ไม่ได้รับการรักษา) ทําให้สามารถกําหนด % การยับยั้งได้อย่างแม่นยําในแต่ละจุดจดหมายที่อธิบายรายละเอียดของวิธีการวัดขนาดมวลที่มีเป้าหมายนี้ กําลังเตรียมการ [1].

ผู้บริหารสัตว์

หนู[1] เซลล์ฮีลา 5×105 ได้ถูกเรสซุปเซนใน DMEM และฉีดในช่องใต้ผิวในด้านขวาของหนูโนด / ซิดอายุ 6 สัปดาห์ (วันที่ 0) ในวันที่สอง (วันที่ 1) หลังจากฉีดเซลล์เนื้องอกหนูถูกแบ่งเป็น 2 กลุ่ม (6 ตัว), XMD8-92, 1-28 วัน, และสัตว์ 18 ตัว, การควบคุม) กลุ่ม XMD8-92 (1-28 วัน) ได้รับการรักษาด้วย XMD8-92 ในปริมาณ 50 mg/ kg วันละสองครั้งกลุ่มควบคุมได้รับการฉีดยาทุกวันของสารแก้วตัวนําในวันที่ 7 กลุ่มควบคุมถูกแยกเป็น 2 กลุ่ม (สัตว์ 6 ตัว, XMD8-92, 7-28 วัน, และสัตว์ 12 ตัว, การควบคุม) และในวันที่ 14กลุ่มควบคุมที่เหลือถูกแบ่งเป็น 2 กลุ่ม (สัตว์ 6)การรักษาด้วย XMD8-92 ในกลุ่ม XMD8-92 (7-28 วัน) และ XMD8-92 (14-28 วัน) จะเริ่มในวันที่ 7 และวันที่ 14 ตามลําดับขนาดของเนื้องอกจะวัดด้วยเครื่องจับ, และปริมาณเนื้องอกถูกกําหนด [1]

รายงาน:

[1] Yang Q, et al. การยับยั้งทางยาของ BMK1 ป้องกันการเติบโตของเนื้องอกผ่านโปรตีนเลคเซมียโปรมโยเลอซิต.เซลล์มะเร็ง. 2010 Sep 14;18 ((3):258-67.

[2] Yang Q, et al. เป้าหมายทาง BMK1 MAP kinase ในการรักษามะเร็ง. คลินมะเร็ง Res. 2011 Jun 1;17 ((11):3527-32.

[3] อูมาปาธิ กี, อื่นๆ คีนาซ ALK กระตุ้นคีนาซ ERK5 เพื่อส่งเสริมการแสดงออกของ oncogene MYCN ในโรคหลอดเลือดสมอง Sci Signal. 2014 Oct 28;7 ((349):ra102.

หากคุณสนใจผลิตภัณฑ์ของเรา หรือมีคําถามใดๆ กรุณาติดต่อเรา!

ผลิตภัณฑ์ที่มีสิทธิบัตรถูกนําเสนอเพื่อการ R & D เท่านั้น แต่ความรับผิดชอบสุดท้ายอยู่ที่ผู้ซื้อเท่านั้น